Tuy nhiên, sự tung hoành của Phan Thục chỉ vỏn vẹn chưa được một năm. Vào năm đó (251), tháng 11, Tôn Quyền mắc bệnh nặng, nằm liệt giường. Trước tình hình Hoàng đế có nguy cơ giá băng bất cứ lúc nào, Phan Thục nôn nóng dự trù cho con trai mình, bèn sai người đến hỏi Trung thư lệnh Tôn Hoằng, lấy sự tích Lữ hậu nhiếp chính năm xưa, cho thấy rõ dã tâm muốn can dự triều chính của mình.

Tuy nhiên, chỉ 3 tháng sau, Phan Thục đột ngột qua đời. Khi đó, Phan Thục nhiều đêm hầu thuốc Hoàng đế nên thành bệnh, cung nữ thừa lúc đó ép bà chết ngay trong nội viện, kết thúc một đời truyền kì của Phan Thục. Phan Thục sống bên Tôn Quyền gần 10 năm. Nhiều thuyết cho rằng, vì quyền lực và mâu thuẫn của Phan Thục với quần thần quá lớn, nên có một thế lực đã xui khiến cung nữ giết chết bà. Sự tình mau chóng bại lộ, những người tham gia đều bị giết chết. Cái chết của bà là cú đánh cuối cùng vào Tôn Quyền đã già yếu bệnh tật, chỉ vài tháng sau thì Tôn Quyền cũng băng hà.

Cả hai được hợp táng cùng ở Tưởng lăng (蒋陵).